百奧賽圖的重度免疫缺陷B-NDG小鼠適合構建人PBMC和CD34+造血干細胞(hHSC)重建模型,該模型是檢驗腫瘤免疫藥物對人免疫細胞作用的有力工具,也是評估藥物對CDXPDX腫瘤生長影響的有力工具。

案例1:在人PBMC重建的B-NDG小鼠中進行單克隆和雙特異性抗體抗CDX腫瘤藥效研究

基于人PBMC重建B-NDG小鼠Raji-Luc B淋巴瘤模型進行單克隆抗體和雙特異性抗體藥效研究


案例2:在人CD34 +重建的B-NDG小鼠中進行抗體的抗CDX腫瘤藥效研究

利用CD34+ HSC重建的B-NDG小鼠進行體內藥效評價。Raji-Luc細胞移植到重建小鼠中,分別用抗人PD-1抗體Pembrolizumab或抗CD20抗體Rituximab處理。Pembrolizumab和Rituximab均可顯著抑制腫瘤生長。


案例3:在人CD34+重建的 B-NDG小鼠內進行抗人PD-1抗體抗PDX腫瘤藥效研究

基于CD34+ HSC重建 B-NDG小鼠評價抗人PD-1抗體Pembrolizumab在hPD-L1陽性肺癌PDX模型中的藥效。


案例4:在B-NDG小鼠中建立人PBMC重建的GvHD模型

在B-NDG小鼠中建立人PBMC重建的GvHD模型


圖1、在B-NDG小鼠中建立人PBMC重建的GvHD模型


在第0天B-NDG小鼠(雌性,8周齡,n=5)上移植1×107個來源于兩個供體的人源PBMC。來自供體2的PBMC比來自供體1的PBMC表現出更強的GvHD效應。GvHD按照表1進行評分。


免疫檢查點抑制劑加重荷瘤B-NDG小鼠的GvHD效應

圖2.免疫檢查點抑制劑加重RKO荷瘤B-NDG小鼠的GvHD效應

B-NDG小鼠(雌性,8周齡,n=5),接種 RKO腫瘤(5×106,50%基質膠,第4天皮下接種),第0天移植兩個供體(D1、D2)來源的1×107人PBMC。第14天開始每只小鼠以BIW頻次腹腔給藥pembrolizumab和ipilimumab各125ug。免疫檢查點抑制使GvHD效應發生更早且更嚴重,2號供體來源PBMC較1號供體來源GvHD更明顯。上方顯示GvHD評分,下方圖顯示體重(BW)變化。GvHD按表1評分。


B-NDG小鼠構建GvHD模型在體內藥理驗證:皮質類固醇藥物降低GvHD


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圖3.GvHD模型在B-NDG小鼠體內的藥理學驗證:皮質類固醇藥物降低GvHD

B-NDG小鼠(雌性,8周齡,n=7-8),第0天靜脈注射移植2×107人PBMC到小鼠體內,移植后第7天進行皮質類固醇藥物治療(i.m., qdx4)。未經藥物處理情況下,GvHD癥狀嚴重,皮質類固醇藥物對癥狀控制具有劑量依賴性,高劑量(1 mg/kg)下GvHD可延遲發病,減輕癥狀嚴重程度,低劑量(0.1 mg/kg)下GvHD可起到一定的治療作用。GvHD按表1評分。


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案例5:基于B-NDG小鼠人PBMC重建模型的抗腫瘤藥物藥效研究

B-NDG小鼠移植RKO腫瘤的PBMC重建模型中,免疫檢查點抑制劑顯示出較強的抗腫瘤效果


 

圖1.B-NDG小鼠移植RKO腫瘤的PBMC重建模型中,免疫檢查點抑制劑顯示出較強的抗腫瘤效果B-NDG mice

A)監測腫瘤體積隨時間變化(B-D)和體重變化(E)。實驗終點取血液檢測人CD45細胞分別占總人CD45細胞和鼠CD45細胞的比例(C, D)。數據用平均數± SEM表示。TGI:腫瘤生長抑制率。Pembro / ipi: pembrolizumab / ipilimumab。


B-NDG小鼠移植RKO腫瘤的PBMC重建模型中,免疫抑制劑治療后使血液中CD8細胞含量和CD8/Treg比例顯著升高;利用二分法在腫瘤和血液中觀察響應和無響應結果。


圖2.B-NDG小鼠移植RKO腫瘤的PBMC重建模型中,免疫抑制劑治療后使血液中CD8細胞含量和CD8/Treg比例顯著升高

采用流式細胞術對實驗終點血液(A、B)、腫瘤(C、D)樣本進行分析。分別觀察免疫檢查點抑制劑在腫瘤和血液中是否有應答。藍圈:人PBMC重建較差(<1%);綠色和紅色的圓圈:分別代表圖2C中的有響應和無響應。


RKO荷瘤B-NDG小鼠建立GvHD模型

圖3.GvHD與RKO荷瘤B-NDG小鼠體重(BW)的關系。GvHD按表1評分。



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